Un progetto pluriennale che arriva a conclusione
Si chiude con una pubblicazione internazionale il progetto di ricerca pluriennale sostenuto dalla FMM ETS presso il Laboratorio di Fisiologia translazionale sulle canalopatie dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, coordinato dalla Prof.ssa Ilaria Rivolta.
Nel 2025 avevamo raccontato il completamento delle caratterizzazioni funzionali delle tre varianti del gene SCN4A oggetto dello studio. Oggi quel lavoro ha raggiunto la validazione da parte della comunità scientifica, con la pubblicazione sulla rivista Biomedicine & Pharmacotherapy (Frosio A. et al., 2026).
L’obiettivo del progetto era caratterizzare dal punto di vista elettrofisiologico le diverse mutazioni presenti nei canali ionici — sodio e cloro — dei pazienti affetti da canalopatie muscolari. Il risultato ha ricadute su come queste malattie vengono diagnosticate e trattate.
Cosa è stato studiato
Il gruppo ha analizzato il profilo elettrofisiologico, cellulare e farmacologico in tre famiglie affette da Miotonia Non Distrofica (NDM) in cui coesistevano mutazioni del canale del sodio (gene SCN4A) e del canale del cloro (gene CLCN1).
Studiare famiglie in cui due canali diversi sono alterati contemporaneamente è la condizione che permette di capire perché, a parità di sintomi, i pazienti rispondano in modo diverso alle terapie.
Stessi sintomi, meccanismi diversi
Il risultato della ricerca è che fenotipi miotonici clinicamente simili, causati da varianti dello stesso gene del sodio, possono derivare da meccanismi molecolari marcatamente distinti.
Due persone possono avere la stessa miotonia “vista da fuori”, ma per ragioni molecolari differenti. E quando alla variante del sodio si somma una variante del cloro, il quadro clinico si modifica ulteriormente.
Per arrivare a questa conclusione è stato necessario integrare tre strumenti di ricerca: l’elettrofisiologia, la biologia cellulare e la sperimentazione farmacologica. Questa integrazione permette di interpretare la patogenicità delle singole varianti e potrebbe portare a riclassificare in modo più accurato varianti oggi di significato incerto.
Cosa emerge sulle singole varianti
Lo studio ha messo a fuoco il comportamento di tre varianti del gene SCN4A:
| Variante | Caratteristica osservata |
|---|---|
| Le tre varianti | Difetti distinti di gating (apertura e chiusura del canale), traffico e stress cellulare |
| p.R1451H | Grave stress del reticolo endoplasmatico e alterato traffico di membrana del canale NaV1.4 |
| p.R1451H e p.M1701V | Il riscaldamento termico normalizza parzialmente i difetti di funzionamento |
| Tutte | La mexiletina modula in modo specifico le anomalie di ciascuna variante |
Da questi dati emergono tre indicazioni pratiche.
La mexiletina agisce, ma non allo stesso modo su tutti. Le diverse risposte al farmaco suggeriscono che le singole varianti potrebbero richiedere strategie terapeutiche personalizzate, invece di un uso uniforme dei bloccanti del canale del sodio.
La temperatura conta. La sensibilità termica osservata per le varianti p.R1451H e p.M1701V supporta un ruolo della modulazione della temperatura nella gestione dei sintomi.
Si aprono nuove possibili strade terapeutiche. Lo stress del reticolo endoplasmatico legato alla variante p.R1451H suggerisce che intervenire sui meccanismi cellulari che controllano il ciclo di vita delle proteine potrebbe rappresentare una via terapeutica da esplorare.
La medicina di precisione
Sintomi simili possono nascere da meccanismi molecolari divergenti. È questa la ragione per cui una terapia farmacologica mirata — una medicina di precisione — assume valore nelle canalopatie: non tratta “la miotonia” in generale, ma il meccanismo che la causa in quella specifica persona.
Per i pazienti questo si traduce in tre ricadute:
- Una diagnosi più precisa, capace di distinguere varianti che si somigliano ma si comportano diversamente
- La scelta della terapia farmacologica più idonea per il singolo caso
- Un miglioramento della qualità di vita
Il progetto FMM — che prosegue il percorso di ricerca sulle canalopatie del sodio avviato negli anni scorsi — mostra che questo obiettivo è raggiungibile quando la ricerca dispone degli strumenti adeguati.
Domande frequenti
Cosa sono le canalopatie muscolari?
Sono malattie genetiche rare causate da mutazioni nei canali ionici della membrana delle cellule muscolari — sodio, cloro, potassio, calcio. Comprendono le miotonie non distrofiche e le paralisi periodiche. Le mutazioni alterano l’eccitabilità del muscolo, causando rigidità (miotonia) o episodi di debolezza.
Cosa significa che sintomi simili hanno meccanismi diversi?
Significa che due pazienti con lo stesso tipo di miotonia possono avere alla base alterazioni molecolari differenti. Lo studio FMM lo dimostra per tre varianti dello stesso gene SCN4A: pur causando quadri clinici simili, agiscono con meccanismi distinti, e questo influisce sulla risposta alle terapie.
La mexiletina funziona per tutte le miotonie non distrofiche?
La mexiletina è il farmaco di riferimento per le NDM, ma questo studio mostra che modula in modo diverso le anomalie di ciascuna variante. L’efficacia può quindi variare da paziente a paziente e, in prospettiva, la terapia dovrebbe essere personalizzata sulla specifica mutazione.
Cos’è la medicina di precisione nelle canalopatie?
È un approccio che mira a correggere lo specifico meccanismo molecolare responsabile della malattia in ciascun paziente, anziché applicare la stessa terapia a tutti. Richiede una diagnosi accurata a livello genetico e funzionale, come quella resa possibile dallo studio FMM.
Chi ha condotto la ricerca?
Il progetto è stato sostenuto dalla Fondazione Malattie Miotoniche ETS e condotto presso il Laboratorio di Fisiologia translazionale sulle canalopatie dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, sotto il coordinamento della Prof.ssa Ilaria Rivolta. I risultati sono stati pubblicati su Biomedicine & Pharmacotherapy nel 2026.
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