Il 19 febbraio 2026, il New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati dello studio MARINA, il primo trial clinico multicentrico di fase 1-2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto da Avidity Biosciences per valutare il farmaco sperimentale DEL-DESIRAN nella Distrofia Miotonica di tipo 1 (DM1). I risultati, firmati da Johnson NE e colleghi, rappresentano una tappa significativa nella ricerca su questa malattia neuromuscolare a oggi priva di trattamenti modificanti la malattia.
Obiettivi e disegno dello studio Marina
L’obiettivo primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. Gli obiettivi secondari comprendevano la caratterizzazione della farmacocinetica e della farmacodinamica, nonché l’analisi del profilo di splicing di geni chiave nei pazienti, misurati a 43, 92 e 180 giorni dalla somministrazione.
Trentotto pazienti hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di DEL-DESIRAN a tre diversi dosaggi: 1, 2 o 4 mg/kg.
Che cos’è DEL-DESIRAN e come funziona?
DEL-DESIRAN è una molecola innovativa: un siRNA (RNA a interferenza breve) diretto contro il trascritto patologico del gene DMPK, coniugato a un anticorpo monoclonale che riconosce il recettore della transferrina di tipo 1 (TFR1). Questo recettore, espresso sulla superficie delle cellule muscolari, funge da porta d’ingresso privilegiata, garantendo una distribuzione mirata al tessuto muscolare — un approccio inedito nel panorama terapeutico della DM1.
Una volta penetrato nella cellula, il farmaco rilascia il complesso RISC (RNA-induced silencing complex), che silenzia selettivamente l’mRNA mutato di DMPK. Questo riduce gli aggregati tossici di RNA nel nucleo cellulare, libera le proteine MBNL1 (Muscleblind-like 1) dal loro sequestro patologico e ripristina uno splicing corretto, avvicinando il profilo proteico muscolare a quello dell’età adulta fisiologica.
Risultati principali
Il trial MARINA ha coinvolto 38 pazienti con DM1, trattati con una singola infusione endovenosa a tre dosi diverse. I risultati principali mostrano:
- riduzione dello mRNA rispettivamente del 46% nel gruppo di pazienti a cui è stata somministrata la dose di 1mg/kg; 44% nel gruppo con dose di 2mg/kg e 37% nel gruppo con dose di 4mg/kg. Probabilmente questo dato è legato al piccolo numero di pazienti e alla loro errata composizione di genere, con prevalenza del sesso femminile.
- aumento rispettivamente del siRNA nel plasma, corrispondente all’incremento del dosaggio del farmaco, ed una minima escrezione nelle urine.
- miglioramento dello splicing aberrante, dose-dipendente, biomarcatore chiave di efficacia nella DM1
Profilo di sicurezza
Gli eventi avversi sono stati complessivamente rari e di entità lieve. Due pazienti hanno interrotto la partecipazione al trial: uno per un episodio di ischemia cerebrale, l’altro per una compromissione cognitiva. Nessun ulteriore evento avverso grave è stato attribuito al farmaco.
Limiti dello studio
Lo studio presenta alcune limitazioni metodologiche rilevanti:
- Sperimentazione su un numero ridotto di pazienti
- Composizione non equilibrata dal punto di vista del genere dei pazienti (28 donne e 10 maschi)
- Limitato periodo di trattamento (solo 6 mesi)
- Limitata durata del follow up
Prospettive future
I dati, anche se incoraggianti, necessitano di essere validati in un maggior numero di pazienti e per un periodo più lungo di osservazione.
- E’ in corso la fase 3 dello studio Marina, chiamato Marina OLE, in aperto, per valutare l’effetto e la tollerabilità del farmaco in un numero maggiore di pazienti e per un periodo più lungo di tempo
- E’ inoltre in corso lo studio HARBOR, in fase 3 (randomizzato, in doppio cieco, contro placebo) per valutare l’effetto del DEL-DESIRAN al dosaggio di 4 mg/kg, somministrato non una volta sola ma ogni 8 settimane.
Perché questi risultati sono importanti per pazienti e famiglie?
La DM1 è la forma più comune di distrofia muscolare dell’adulto, con circa 1 caso ogni 8.000 persone. Colpisce non solo il muscolo, ma anche cuore, polmoni e sistema nervoso centrale. Fino ad oggi non esisteva alcuna terapia in grado di intervenire sulla causa molecolare della malattia. DEL-DESIRAN rappresenta il primo approccio terapeutico a raggiungere questa fase di sviluppo clinico con dati di efficacia biologica documentata nell’uomo.
I risultati definitivi degli studi di fase 3 sono attesi nei prossimi anni e rappresentano la tappa decisiva per una possibile approvazione regolatoria.
Glossario essenziale
siRNA: piccola molecola di RNA sintetico che silenzia geni specifici attraverso il meccanismo di RNA interferenza.
DMPK: gene responsabile della DM1; la sua mutazione causa accumulo tossico di RNA nel nucleo cellulare.
Splicing aberrante: errore nel processo di maturazione dell’RNA che porta alla produzione di proteine non funzionali.
MBNL1 (Muscleblind-like 1): proteina regolatrice dello splicing muscolare, sequestrata dagli aggregati tossici nella DM1.
TFR1: recettore della transferrina di tipo 1, utilizzato da DEL-DESIRAN come vettore per entrare nelle cellule muscolari.
