A integrazione delle notizie sull’incontro tra le case farmaceutiche impegnate nei trial per la DM1, svoltosi durante il congresso IDMC15 in Canada, riportiamo la sintesi di un’importante pubblicazione spagnola che ha descritto in modo approfondito i trial clinici per le Distrofie Miotoniche in corso e il loro sviluppo futuro (The myotonic dystrophy type 1 drug development pipeline: 2026 edition. Ferchici et al., Drug Discovery Today, maggio 2026).
La revisione passa in rassegna quattro grandi categorie di trial:
- Piccole molecole
- Terapie biologiche
- Terapie rivolte agli acidi nucleici
- Terapie non farmacologiche
La pipeline dei trial clinici per la DM1 in sintesi
La tabella seguente offre un quadro d’insieme dei principali programmi di sviluppo per la Distrofia Miotonica di tipo 1, con la rispettiva fase clinica raggiunta. In grassetto i programmi approfonditi in questo articolo.
| Azienda | Programma | Tipo di terapia | Fase | Sottotipo |
|---|---|---|---|---|
| AMO Pharma | Tideglusib | Piccola molecola | DM1, CDM | |
| Avidity Biosciences | AOC 1001 (del-desiran) | Oligonucleotide coniugato ad anticorpo | DM1 | |
| Lupin Neurosciences | Mexiletina | Piccola molecola | DM1, DM2 | |
| Dyne Therapeutics | DYNE-101 (z-basivarsen) | Oligonucleotide antisenso coniugato a frammento anticorpale | DM1 | |
| ARTHEx Biotech | ATX-01 | Oligonucleotide antisenso anti-microRNA | DM1 | |
| Harmony Biosciences | Pitolisant | Piccola molecola | DM1 | |
| PepGen | PGN-EDODM1 | Oligonucleotide antisenso coniugato a peptide | DM1 | |
| Juvena Therapeutics | JUV-161 | Proteine secrete da cellule staminali | DM1 |
Piccole molecole: i “farmaci riproposti”
I trial con piccole molecole si basano su “farmaci riproposti”, cioè farmaci a struttura semplice che offrono numerosi vantaggi: stabilità, buona distribuzione tissutale, riproducibilità e sicurezza già nota, essendo talora già utilizzati in altre condizioni rare. Presentano inoltre il vantaggio di una durata del trial più limitata e di un costo minore rispetto agli altri approcci.
La maggioranza dei trial con farmaci riproposti è ancora in fase I o II (Pitolisant, Eritromicina, Amlodipina, Lamotrigina): i risultati, pur incoraggianti, necessitano di conferma in coorti più ampie e in studi multicentrici (fase III).
In fase II-III troviamo invece il Tideglusib e la Metformina.
Tideglusib (AMO-02)
Negli ultimi 3 anni, i partecipanti che hanno completato lo studio REACH-CDM sono risultati idonei per lo studio in aperto REACH-CDMX, pensato per valutare sicurezza ed efficacia a lungo termine del farmaco fino a 52 settimane. Questo studio di fase III, attualmente in fase di reclutamento, consente anche l’arruolamento di individui con DM1 congenita o a esordio infantile non precedentemente trattati, nei paesi anglosassoni.
Metformina
Le prime sperimentazioni di fase II hanno dimostrato che il farmaco migliora la mobilità nei pazienti con DM1, valutata con il test del cammino di 6 minuti (6MWT), con un profilo di sicurezza favorevole; gli effetti su miotonia e forza muscolare sono risultati più modesti. Studi clinici europei hanno contribuito a questa base di evidenze, gettando le basi per lo studio di fase III METFORMYO, attualmente in corso presso gli Hôpitaux de Paris, che mira a valutare in modo esaustivo l’efficacia della metformina sulla funzione muscolare in una coorte più ampia di pazienti. Il reclutamento è in corso.
Mexiletina
Il farmaco è in fase III, attualmente in reclutamento. Con lo studio Hercules e la sua successiva prosecuzione Atlas, si vuole valutare la tollerabilità della nuova formulazione a rilascio prolungato, più agevole per il paziente rispetto al precedente trial MIND. Per lo studio Hercules sono in arruolamento pazienti con DM1 e DM2 presso il Policlinico di Milano. Al termine, lo studio Atlas proseguirà in estensione per 18 mesi.
Terapie biologiche
Prevedono l’impiego di proteine, anticorpi monoclonali e simili. Gli studi sono ancora in fase preclinica, su modelli animali e cellulari.
Terapie rivolte agli acidi nucleici
Lo scenario è molto ampio e coinvolge numerose case farmaceutiche, tra le principali Vertex, PepGen, Sarepta, Sanofi e Artex. Questi trial hanno come bersaglio diversi eventi patomolecolari della malattia, sono tutti in fase I e II e sono stati condotti su un numero limitato di pazienti, in studi monocentrici.
Dyne-101 (Dyne Therapeutics)
Negli ultimi 3 anni, DYNE-101 ha compiuto progressi nello sviluppo clinico ed è attualmente valutato nello studio randomizzato, controllato con placebo, di fase I/II ACHIEVE, condotto su adulti affetti da DM1. I dati preliminari indicano una robusta somministrazione muscolare dose-dipendente, una correzione coerente dello splicing alternativo su un pannello multigenico e miglioramenti funzionali nella miotonia (tempo di apertura della mano), nella forza muscolare, nei test funzionali a tempo e negli esiti riferiti dai pazienti (DM1-ACTIVc e MDHI), insieme a un profilo di sicurezza generalmente favorevole. DYNE-101 ha inoltre ricevuto la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti e nell’UE, la designazione Fast Track dalla FDA e la designazione di Breakthrough Therapy, a sottolineare il suo potenziale come terapia modificante la malattia di prima classe per la DM1. Attualmente il trial è in fase III, attualmente in reclutamento.
Avidity – AOC 1001: l’unico trial in fase III
L’unico trial con terapie biologiche attualmente in fase III, basato su un piccolo RNA interfering che tende a disgregare l’accumulo tossico di RNA. Inizialmente denominato Marina e condotto su 38 pazienti con DM1 in soli centri americani, ora con lo studio Harbor (contro placebo) punta a includere 150 pazienti (età 16-65 anni) per determinare, oltre a tollerabilità ed eventuali eventi avversi, l’impatto su miotonia e forza muscolare. Il farmaco del-desiran verrà somministrato per via endovenosa a intervalli di 8 settimane, per un totale di 7 dosi. Successivamente lo studio continuerà in aperto solo per i pazienti che avranno concluso lo studio Harbor, con dose endovenosa ogni 8 settimane per 4 anni.
Terapie non farmacologiche
Gli interventi non farmacologici sono considerati un importante complemento agli approcci farmacologici e molecolari. In altre malattie neuromuscolari, tra cui la distrofia muscolare di Duchenne e la facio-scapolo-omerale, programmi strutturati di esercizio fisico e riabilitazione hanno dimostrato benefici in termini di capacità funzionale, affaticamento e qualità della vita. Questi risultati forniscono un quadro concettuale per strategie simili nella DM1, data la natura multisistemica della patologia.
La maggior parte dell’attività di ricerca non farmacologica sulla DM1 si è concentrata su interventi basati su esercizio fisico e riabilitazione. Gli studi interventistici pubblicati in questo periodo indicano che l’esercizio aerobico e di resistenza sono fattibili e generalmente sicuri per le persone con DM1, e possono portare a miglioramenti in forza muscolare, capacità aerobica ed esiti riferiti dai pazienti. Questi risultati sono supportati da studi meccanicistici che mostrano come l’esercizio possa contrastare parzialmente la disfunzione mitocondriale, la ridotta capacità ossidativa e le anomalie strutturali muscolari caratteristiche della DM1. A differenza degli interventi basati sull’esercizio, le strategie nutrizionali restano invece poco studiate.
Domande frequenti sui trial clinici per le Distrofie Miotoniche (DM1)
Quali sono le categorie di trial clinici in corso per la DM1?
I trial per le Distrofie Miotoniche di tipo 1 si dividono in quattro categorie: piccole molecole (farmaci riproposti), terapie biologiche, terapie rivolte agli acidi nucleici e terapie non farmacologiche.
Quali farmaci per la DM1 sono in fase III?
Allo stato attuale, la Mexiletina (studi Hercules e Atlas) e il Tideglusib sono i farmaci a piccola molecola in fase III.
Dove vengono reclutati i pazienti italiani per i trial sulla DM1?
Per lo studio Hercules sulla Mexiletina sono in arruolamento pazienti con DM1 e DM2 presso il Policlinico di Milano. Al termine partirà in estensione lo studio Atlas, della durata di 18 mesi.
Che cosa sono i “farmaci riproposti” usati nei trial sulla DM1?
Sono farmaci a struttura semplice già impiegati in altre condizioni rare. Offrono vantaggi come stabilità, buona distribuzione tissutale, sicurezza già nota, durata del trial più breve e costi minori. Tra questi: Pitolisant, Eritromicina, Amlodipina, Lamotrigina, oltre a Tideglusib e Metformina in fase più avanzata.
L’esercizio fisico è utile nella Distrofia Miotonica di tipo 1?
Gli studi indicano che l’esercizio aerobico e di resistenza sono fattibili e generalmente sicuri per le persone con DM1, con possibili miglioramenti in forza muscolare, capacità aerobica ed esiti riferiti dai pazienti. Le strategie nutrizionali, invece, restano ancora poco studiate.
Qual è la direzione futura della ricerca sui trial per la DM1?
Secondo gli autori, il successo delle terapie emergenti dipenderà dal passaggio a una medicina di precisione personalizzata, con trattamenti adattati al profilo molecolare e clinico di ciascun paziente, e da approcci integrati che considerino il coinvolgimento multisistemico, le manifestazioni neuropsichiatriche e la qualità della vita.
Conclusioni: verso una medicina di precisione
Secondo gli autori spagnoli, nonostante i notevoli progressi raggiunti in questi anni, restano irrisolte alcune sfide fondamentali:
- la profonda eterogeneità clinica e molecolare dei pazienti arruolati nei trial;
- l’urgente necessità di biomarcatori sensibili e predittivi;
- lo sviluppo di strategie di somministrazione capaci di colpire efficacemente il coinvolgimento multisistemico, in particolare il sistema nervoso centrale.
Recentemente sono stati pubblicati studi che mettono in luce l’instabilità intrinseca delle espansioni di ripetizioni e il crescente numero di meccanismi disregolati a valle, che rappresentano sfide importanti nella DM1, come:
- il recente riconoscimento di alterazioni significative del microbiota intestinale nei pazienti con DM1;
- l’identificazione di manifestazioni cliniche inattese, quali tassi di disturbi dello spettro autistico nettamente superiori alla popolazione generale, così come le caratteristiche progeroidi (invecchiamento) riscontrate nella DM1.
Queste osservazioni sottolineano che il successo terapeutico richiederà sia precisione biologica sia monitoraggio a lungo termine. Il crescente riconoscimento della DM1 come malattia complessa, multisistemica e correlata all’invecchiamento evidenzia l’importanza di andare oltre gli endpoint incentrati esclusivamente sul muscolo, verso approcci integrati che affrontino il declino sistemico, le manifestazioni neuropsichiatriche e la qualità della vita.
In definitiva, il successo delle terapie emergenti dipenderà da un passaggio alla medicina di precisione personalizzata, in cui le strategie di trattamento siano adattate al profilo molecolare e clinico di ciascun paziente, ponendo la persona — e non solo la mutazione — al centro delle decisioni terapeutiche, per ottenere benefici clinici significativi e duraturi.
