Recenti implicazioni molecolari e cliniche delle varianti trinucleotidiche nella DM1

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In una recentissima pubblicazione (S. Peric et al, Int J Mol Sci, 2022, a cui ha partecipato come autore anche il prof. Meola) è stata fatta una rassegna delle famiglie affette da Distrofia Miotonica di tipo 1 (DM1) descritte in letteratura nell’ultima decade, per verificare la presenza e l’impatto sia molecolare che clinico delle varianti trinucleotidiche in questa patologia.

Per capire l’importanza di questa pubblicazione, è necessario partire dalle caratteristiche biomolecolari della DM1 che si presenta come una delle più variabili malattie monogeniche a livello fenotipico, genetico ed epigenetico. Come è ben noto la malattia è multiorgano e l’età di esordio varia dalla nascita (forma congenita) all’età tardiva (forma senile).
La mutazione responsabile della malattia è una espansione instabile della tripletta CTG nel gene DMPK e varia da 50 a > 1000 triplette. Di solito, il numero più alto di triplette è associato ad un esordio della malattia in fase più precoce. Inoltre la forma più severa (quella congenita detta anche CDM1) è tipicamente associata ad una metilazione del DNA locale.
La variabilità genetica della mutazione DM1 è ulteriormente determinata dalla presenza di alcune varianti o interruzioni (CCG, CTC, CAG) che conferiscono un’ulteriore variabilità epigenetica alla malattia.

La pubblicazione ha passato in rassegna tutti i casi descritti in letteratura con presenza di varianti o interruzioni che ammontano al 3,5% delle classiche famiglie descritte con abnorme espansione della tripletta CTG, evidenziando che tali varianti o interruzioni hanno un effetto stabilizzante sulle espansioni classiche del gene DMPK. Infatti, in queste famiglie descritte, nessun caso di forma congenita è stato documentato e l’età di esordio della malattia è frequentemente più tardivo rispetto a quanto ci si potrebbe aspettare, contraddicendo la classica anticipazione genetica che si osserva comunemente nella DM1 (fenotipo più grave e con anticipo di insorgenza dei sintomi nelle generazioni successive).

Da quanto emerge dalla pubblicazione possono essere tratte alcune considerazioni con implicazione a livello clinico:

  1. considerando la possibilità di interruzione o varianti tricleotidiche a livello del locus genico DMPK, è possibile vi possa essere un falso negativo alla tecnica RP-PCR, utilizzata routinariamente per la diagnosi biomolecolare genetica di DM1. Pertanto, per aumentare l’affidabilità e l’accuratezza diagnostica della tecnica RP-PCR, è altamente consigliabile eseguirla bidirezionale.
  2. La consulenza eugenetica per la DM1 è ora più complessa se si tiene conto delle interruzioni o varianti che hanno un “effetto mitigante” nell’espansione clinica e nel fenotipo.
  3. Lo screening delle varianti o interruzioni dovrebbe essere preso in considerazione nell’arruolamento dei pazienti per i trial clinici. Come è stato dimostrato nello studio OPTIMISTIC (terapia cognitiva comportamentale), è stata riscontrata una percentuale di varianti nei pazienti arruolati pari all’8,4%, maggiore di quanto noto in letteratura (3-5%), che potrebbe indicare come i portatori di varianti siano stati reclutati in numero maggiore, a causa di una preservata riserva cognitiva nonché di un maggiore desiderio di partecipazione al trial da parte dei malati.

Per medici e ricercatori,
è possibile consultare la pubblicazione scientifica al seguente link.