Distrofia Miotonica di Tipo 1: Nuove Prospettive Terapeutiche da m6A RNA e circularRNA
Introduzione: una visione molecolare della DM1
La Distrofia Miotonica tipo 1 DM1 è una patologia genetica complessa che colpisce più organi, in particolare i muscoli scheletrici, il cuore e il sistema nervoso. La causa genetica principale è l’espansione delle ripetizioni CTG nel gene DMPK, che determina un accumulo di RNA tossico e gravi anomalie nello splicing dell’mRNA.
Studi recenti mostrano che queste alterazioni coinvolgono anche i circularRNA (circRNA), molecole di RNA non codificante che stanno emergendo come regolatori cruciali nei meccanismi delle malattie muscolari.
m6A RNA Methylation e circRNA: un nuovo asse molecolare nella DM1
La metilazione N6 dell’adenosina (m6A) è la più comune modificazione epigenetica dell’RNA e regola processi fondamentali come:
-
- maturazione del trascritto,
- efficienza di traduzione,
- stabilità e localizzazione cellulare degli RNA, inclusi i circRNA.
Nel contesto della DM1, caratterizzato da splicing alterato e sovraespressione di circRNA, l’interazione m6A–circRNA potrebbe costituire un meccanismo patogenetico ancora inesplorato.
Risultati principali: circARHGAP10 come biomarcatore nella DM1
Utilizzando analisi RNA-seq e biopsie muscolari di pazienti con DM1, il team ha identificato una firma molecolare di circRNA specificamente sovraespressi. Tra questi, circARHGAP10 si è distinto per:
-
- correlazione diretta con la lunghezza delle ripetizioni CTG;
- correlazione inversa con la forza muscolare residua.
Esperimenti in vitro su cellule miogeniche DM1 hanno mostrato che l’inibizione di circARHGAP10:
-
- riduce i livelli di DMPK,
- diminuisce i foci nucleari tossici,
- ripristina parzialmente lo splicing corretto.
Inoltre, circARHGAP10 interagisce con il microRNA miR-409-3p, suggerendo un meccanismo di co-regolazione genica.
Conclusioni: verso terapie RNA-based per la Distrofia Miotonica
Questi risultati indicano che i circRNA deregolati, come circARHGAP10, rappresentano potenziali target terapeutici nella DM1. Parallelamente, la modificazione m6A dell’RNA si propone come nuovo livello di regolazione epigenetica da approfondire.
Prospettive future di ricerca:
-
- comprendere in dettaglio il ruolo funzionale della m6A nella DM1;
- mappare le reti di interazione circRNA–miRNA;
- sviluppare strategie terapeutiche RNA-based per il trattamento mirato della malattia.
Rapporto Scientifico FMM – Monica Stupino Research Fund
Titolo del progetto: Deregolazione e funzione della metilazione m6A dell’RNA e dei circularRNA nella Distrofia Miotonica di tipo 1
Responsabile scientifico: Fabio Martelli, PhD
Ente di ricerca: Laboratorio di Cardiologia Molecolare, IRCCS-Policlinico San Donato
