Frequenza

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E’ una delle malattie neuromuscolari più frequenti nell’adulto.

Definizione
E’ una malattia genetica, autosomica dominante, caratterizzata da una perdita di forza progressiva causata da una degenerazione delle cellule muscolari (distrofia) associata ad una rigidità muscolare con difficoltà nel rilasciamento muscolare (miotonia). La malattia è detta multisistemica per l’interessamento di diversi organi (cuore, apparato digerente, sistema endocrino ecc).

Da cosa è causata
La distrofia miotonica tipo 1 è causata da una anomalia del gene DMPK (distrofia miotonica proteinachinasi) presente sul cromosoma 19. Normalmente in questo gene è presente una sequenza di tre nucleotidi CTG che si ripete dalle 5 alle 37 volte. Nella malattia di Steinert vi è un aumento del numero di ripetizioni che può arrivare anche fino ad alcune migliaia. Il numero delle ripetizioni varia da paziente a paziente e anche all’interno dello stesso individuo ci puòessere una variabilità tra i diversi tessuti. In genere maggiore è il numero delle ripetizioni più gravi e precoci sono le manifestazioni cliniche della malattia. All’interno della stessa famiglia il numero di ripetizioni può aumentare dalla madre al figlio con conseguente maggior gravità della malattia nella discendenza. Questo fenomeno viene chiamato “anticipazione”.

Patogenesi: come l’espansione di tripletta causa la malattia
La distrofia miotonica è una malattia genetica causata da una alterazione del DNA. Quando la cellula deve sintetizzare nuove proteine trasferisce l’informazione presente nel DNA in un filamento chiamato RNA messaggero. Questo esce dal nucleo cellulare e viene usato come stampo per la produzione della proteina. Nella distrofia miotonica si ha una alterazione molto particolare, in quanto si ha un aumento delle triplette presenti in una regione non codificante del gene DMPK sul cromosoma 19. Con regione non codificante si intende una parte del gene che non è presente nella proteina sintetizzata ma solo nel DNA o nell’RNA messaggero. L’RNA messaggero che si forma nei pazienti con DM1 è quindi un RNA alterato, troppo lungo, che non riesce ad uscire dal nucleo e vi forma degli aggregati.

Le conseguenze di questo comportamento sono:

  • una minor sintesi della proteina DMPK
  • effetto tossico del RNA accumulato nel nucleo della cellula. Questo RNA anomalo lega alcune proteine coinvolte nello splicing alterandone la funzione (si parla di spliceopatia). Lo splicing è un meccanismo cellulare importante per la sintesi proteica; una alterazione di questo meccanismo altera diverse proteine presenti in tutto l’organismo. Per esempio l’alterazione delle proteine che costituiscono il canale del cloro può essere responsabile della miotonia, quelle del recettore dell’insulina causa l’insensibilità all’insulina.

malattie_miotoniche_DM1

Come si manifesta
La gravità delle manifestazioni cliniche è molto variabile da individuo a individuo così comel’interessamento dei diversi organi. Le manifestazioni cliniche di seguito descritte possono esserepresenti tutte o solo in parte nei pazienti.

Muscolo scheletrico
il coinvolgimento del muscolo è quasi sempre presente e si manifesta con due sintomi principali. La debolezza muscolare e la miotonia.

Debolezza muscolare: l’età di esordio è variabile, in genere si colloca tra i 20 e i 40 anni. La debolezza muscolare è dovuta alla degenerazione delle fibre muscolari; i muscoli più frequentemente colpiti sono:

  • muscoli della mano (flessori delle dita)
  • muscoli del collo: in particolare i muscoli flessori della nuca. Il paziente può lamentare una difficoltà ad alzare la testa quando è sdraiato
  • muscolatura facciale: le palpebre risultano abbassate (ptosi), le labbra sporgenti e vi è una atrofia de lmuscolo temporale
  • muscoli della gamba: il paziente può avere difficoltà a sollevare il piede durante la marcia (“piedecadente”).
  • muscolatura oro-faringea (bocca, gola): la debolezza di questi muscoli può portare a difficoltà nella deglutizione con possibile passaggio di alimenti nelle vie aeree con conseguente infiammazione del polmone (polmonite ab ingestis) specie nella fase avanzata della malattia. Il paziente può avere, inoltre, difficoltà nel parlare con conseguenti problemi nella vita sociale e di relazione.

Miotonia: è una delle caratteristiche cliniche della malattia. E’ causata da un alterato rilasciamento muscolare. Tipicamente dopo una contrazione (per esempio stringere i pugni) il muscolo ha difficoltà a rilasciarsi e ritornare allo stato iniziale. Viene riferita dai pazienti come una sensazione di rigidità muscolare (“non riesco ad aprire le mani”) con conseguente difficoltà ad eseguire alcuni gesti come per esempio aprire un barattolo. I muscoli più colpiti sono quelli delle mani e della lingua ed in misura minore l’orbicolare degli occhi con difficoltà a riaprire gli occhi dopo una chiusura forzata ed i muscoli della masticazione. Il freddo peggiora questa rigidità mentre la ripetizione dell’esercizio rende il movimento più fluido (fenomeno del riscaldamento, in inglese “warm up”).

Cuore
Il coinvolgimento cardiaco è frequente e può talvolta causare un decesso precoce; è quindi importante che i pazienti siano seguiti regolarmente con una valutazione cardiologica. La gravità del quadro muscolare non è relazionata al rischio cardiaco. I problemi cardiologici nei pazienti con malattia di Steinert sono di due tipi.
Problemi del ritmo cardiaco: il cuore è dotato di cellule specializzate che generano e trasmettono l’impulso elettrico a tutte le cellule cardiache permettendo una contrazione regolare del cuore. Queste cellule specializzate (tessuto di conduzione) possono essere colpite dalla malattia con conseguente alterazione del ritmo cardiaco che può esprimersi in modo diverso, dai cosiddetti blocchi di conduzione fino a quadri molto gravi, anche mortali, come la tachicardia e la fibrillazione ventricolare. Le alterazioni del ritmo cardiaco possono manifestarsi clinicamente come perdite di coscienza (sincope) o palpitazioni (percezione del battito cardiaco da parte del paziente).
Cardiomiopatia: le cellule che compongono il cuore possono andare incontro ad una graduale degenerazione che comporta una compromissione della funzione cardiaca fino ad un quadro di vera e propria insufficienza cardiaca in cui il cuore non è più in grado di svolgere a pieno la sua funzione di pompa sanguigna.

Respirazione
I problemi respiratori possono essere causati da diversi fattori tra cui la debolezza muscolare che può coinvolgere i muscoli respiratori e la compromissione dei centri respiratori. Questi sono particolari aree del sistema nervoso presenti a livello del tronco cerebrale deputate alla regolazione della respirazione. Una loro alterazione può comportare delle apnee notturne con conseguente abbassamento del livello di ossigeno nel sangue durante la notte ed eccessiva sonnolenza notturna. Infine i disturbi della deglutizione precedentemente descritti possono causare complicazioni respiratorie: la saliva o piccole parti di alimenti possono “andare di traverso” causando un’ infezione dei polmoni (polmonite ab ingestis).

Sistema nervoso centrale ed alterazioni cognitive
Le forme congenite ed infantili spesso si caratterizzano per la presenza di disturbi cognitivi per cui è importante eseguire precocemente una valutazione neuropsicologica a fini diagnostici e terapeutici. Nell’adulto possono essere presenti dei disturbi del comportamento e della personalità.

Occhio
La cataratta, opacizzazione progressiva del cristallino, è frequente nei pazienti con malattia di Steinert etipicamente la sua insorgenza è precoce (verso i 40 anni) rispetto alla popolazione generale in cui sisviluppa verso i 65 anni. La diagnosi viene fatta grazie ad una visita oculistica tramite lampada a fessura. Clinicamente si manifesta con una riduzione dell’acuità visiva che compare nelle fasi avanzate mentre inizialmente la cataratta può non dare alcun disturbo e pertanto è importante eseguire in questi pazienti controlli oculistici regolari.

Calvizie
Spesso i pazienti con malattia di Steinert presentano una calvizie precoce. La causa è sconosciuta.

Sistema endocrino
Il sistema endocrino è costituito da diverse ghiandole presenti nel nostro corpo in grado di produrreormoni importanti per diverse funzioni dell’organismo. Nella malattia di Steinert una compromissione del sistema endocrino può comportare:

  • alterazione del metabolismo degli zuccheri (glucidico) con resistenza all’azione dell’insulina o diabete.
  • alterazione della funzione della tiroide.
  • alterazione della produzione di ormoni sessuali (ipogonadismo) con conseguente ridotta fertilità. Le donne con malattia di Steinert possono presentare cicli mestruali irregolari, infertilità ed un rischio maggiore di aborto spontaneo. E’ pertanto importante che le pazienti siano sottoposte a controlli ginecologici regolari.

Sistema digerente
L’intestino è rivestito da muscolo liscio che aiuta la progressione del cibo e la sua digestione. Nella malattia di Steinert può essere colpita anche questa muscolatura con conseguente stipsi e diarrea. Nei pazienti con distrofia miotonica si è inoltre riscontrata una maggiore incidenza di calcoli biliari che possono manifestarsi con attacchi dolorosi (colica biliare). In certi casi viene suggerita la rimozione chirurgica della colecisti.

Evoluzione
L’evoluzione e la prognosi sono molto variabili da individuo a individuo. Nella forma tardiva i sintomi sono lievi e compaiono tardivamente, la prognosi è molto buona. Nella forma classica la principale causa di morte precoce è costituita dalle alterazioni del ritmo cardiaco. E’ molto importante seguire periodicamente i pazienti in centri specializzati per valutare i diversi sistemiche possono essere colpiti dalla malattia e migliorare la qualità di vita dei pazienti. La forma infantile presenta un quadro clinico più grave dei precedenti con problemi di tipo cognitivo con difficoltà nell’apprendimento, nella vita sociale e nell’inserimento nel mondo lavorativo. La forma congenita è la forma più grave della malattia.

DM TIPO 2    DM CONGENITA    CANALOPATIE MUSCOLARI