L’importanza della variabilità genetica nello sviluppo di una terapia farmacologica

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La Distrofia Miotonica di tipo 1 (DM1) è una malattia complessa caratterizzata da un fenotipo multisistemico. Dalla scoperta della mutazione genetica, sono stati fatti numerosi studi volti a capire i meccanismi patogenetici responsabili dello sviluppo della patologia, in modo da rendere la terapia genica sempre più vicina.

Di recente, sulla rivista internazionale International Journal of Molecular Sciences, la Dott.ssa Gourdon ha pubblicato una review dal titolo “DM1 Phenotype Variability and triplet repeat instability: challenges in the development of new therapies” in cui ha rimarcato i progressi fatti nell’ultimo decennio sulla comprensione della genetica alla base della DM1.

Una delle basi necessarie per lo sviluppo di una terapia farmacologica, è infatti quella di capire perché alcuni pazienti sviluppano dei sintomi che sono invece assenti in altri, e quindi essere in grado di distinguere i diversi fenotipi della patologia. Dalla sua scoperta, infatti, la DM1 è stata riconosciuta come una delle patologie umane più complesse.

Negli ultimi anni, grazie allo sviluppo dei registri di malattia nazionali ed internazionali è stato possibile caratterizzare meglio la variabilità dei sintomi e fare studi di correlazione genica. Questo è stato anche possibile grazie allo sviluppo di tecniche innovative per l’analisi delle espansioni, che ha permesso di analizzare ulteriormente la correlazione fra l’espansione CTG e gli aspetti clinici della patologia.

E’ stato infatti osservato che in circa il 9% della popolazione DM1, l’espansione classica CTG presente nel gene DMPK presenta interruzioni CGG, CCG, CTC e CAG che sono associate con la stabilizzazione dell’espansione nel sangue. Recenti studi hanno mostrato che le interruzioni CCG/CGG hanno un ruolo cruciale nella progressione dei sintomi e nell’età di esordio della patologia, portando ad una diminuzione della gravità dei sintomi e un ritardo dello sviluppo clinico della patologia.

E’ stato inoltre osservato che anche variazioni epigenetiche, quali la metilazione del gene DMPK, può influenzare la sintomatologia clinica, specialmente a livello respiratorio e muscolare, indipendentemente dalla lunghezza dell’epsansione CTG.

L’identificazione di modificatori genetici porterà a comprendere meglio i meccanismi alla base dei diversi fenotipi di DM1, effettuando un ulteriore passo avanti verso lo sviluppo di nuovi trials clinici.

Al seguente link è possibile visionare il testo completo dell’articolo:

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/2/457